随着精准治疗的发展，靶向药物种类增多、覆盖的适应症更加广泛，靶向药物的研究正在从“常见靶点”向“罕见靶点”过度。“罕见靶点”指检出率较低的靶点，阳性率甚至可能不足1%。但在许多患者数量较多的“大”癌种当中，即使是仅占1%的突变类型，也可能有上万的患者。 从本期开始，小汇将带大家梳理这些癌症“罕见靶点”，并为大家科普针对这些罕见靶点的“特效药”。癌症精准治疗时代到来，看专家们如何突破这些“拦路虎”！ 提到罕见靶点，首先不得不提的就是间变性淋巴瘤激酶（ALK）这个靶点。有“钻石”靶点之称的ALK靶点可以说是所有罕见靶点中最为“热门”的靶点之一，针对这一靶点的药物缓解率很高，不良反应少，患者的生存情况比较乐观。 获批药物： （一代）克唑替尼 （二代）艾乐替尼，色瑞替尼，布加替尼 （三代）劳拉替尼 间变性淋巴瘤激酶（ALK）也称为ALK酪氨酸激酶受体或CD246，由ALK基因编码合成。ALK基因主要通过三种方式致癌，包括融合、重排和过表达，其中最常见的是融合突变。 ALK突变可能导致的癌种主要为间变性大细胞淋巴瘤和肺腺癌，其它比较罕见的癌种还包括神经母细胞瘤、纤维母细胞瘤、肾细胞癌、食道鳞状细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤等。 ALK融合突变（EML4-ALK融合）在非小细胞肺癌中约占3%~5%，绝大多数为腺癌，更易见于既往少量或无吸烟史患者和年轻患者。约33%的非EGFR和KRAS突变的非小细胞肺癌患者会出现ALK融合突变；而ALK融合突变本身存在很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。 针对这一靶点，目前有5款药物已经获批上市，分别是一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼，以及三代ALK-TKI劳拉替尼。 克唑替尼（Crizotinib）为首款获得FDA批准上市的ALK-TKI药物，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2011年8月26日，FDA批准了克唑替尼的上市，填补了当时靶向药物在ALK阳性非小细胞肺癌这一领域的空白。 此项批准基于两项临床研究的结论，包括一项Ⅱ期研究（PROFILE 1005）和一项Ⅰ期研究（Study 1001），两项研究共纳入255例ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 PROFILE 1005研究中共纳入136例患者，整体缓解率为50％，包括1例完全缓解及67例部分缓解；中位治疗时间22周，79%的客观缓解发生于治疗的前8周；所有患者中位缓解持续时间为41.9周。 Study 1001研究共纳入119例患者，整体缓解率为61%，包括2例完全缓解和69例部分缓解；中位治疗时间为32周，55%的客观缓解发生于治疗的前8周；所有患者中位缓解持续时间为48.1周。 整体来说，与传统化疗方案相比，克唑替尼将患者的中位无进展生存期延长了近5个月。 阿来替尼（Alectinib）又译为艾乐替尼，为第二代ALK抑制剂药物。2015年12月11日，FDA批准阿来替尼上市，用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或无效的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。 此项批准基于两项临床研究的结果，所有患者均为克唑替尼耐药的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。其中一项研究中，整体缓解率38%，中位缓解持续时间7.5个月；另一项研究中，整体缓解率44%，中位缓解持续时间11.2个月。 此外，阿来替尼具有良好的入脑性。在发生了脑转移的患者中，61%的患者脑转移病灶完全或部分缩小，缓解持续时间9.1个月。 色瑞替尼（Ceritinib）又译为塞瑞替尼，同样为二代ALK抑制剂药物。2017年5月26日，FDA批准色瑞替尼上市，用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。 此项批准基于ASCEND-4研究的结果，纳入376例患者均为初治的ALK阳性非小细胞肺癌。其结果显示，接受色瑞替尼治疗的患者中位无进展生存期达到16.6个月，客观缓解率达到72.5%，显著优于化疗患者的8.1个月和26.7%。 对于脑转移患者，色瑞替尼治疗的整体缓解率为57%，而化疗的整体缓解率仅为22%。 布加替尼（brigatinib）为二代ALK抑制剂药物，2017年4月28日，FDA批准布加替尼上市，用于治疗经克唑替尼治疗进展或无法耐受的ALK阳性非小细胞肺癌患者。 该批准基于ALTA研究（NCT02094573）的结果，试验纳入的222例患者均为克唑替尼耐药患者。其结果显示，接受90 mg布加替尼治疗的患者整体缓解率为48%，接受180 mg布加替尼治疗的患者整体缓解率为53%。所有患者中位缓解持续时间为13.8个月。 除此以外，在有脑转移的患者中，90 mg治疗组患者颅内病灶整体缓解率为42%，180 mg治疗组患者颅内病灶整体缓解率为67%。 第三代ALK-TKI劳拉替尼同样于2018年获得FDA批准上市。2018年11月2日，FDA批准劳拉替尼上市，用于治疗疾病持续进展的ALK阳性非小细胞肺癌，接受过克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗的转移性疾病患者，或在接受艾乐替尼或色瑞替尼治疗后疾病发展为转移性疾病的患者。 该批准基于B7461001研究（NCT01970865）的结果，在该研究的ALK阳性转移性非小细胞肺癌亚组中共纳入215例患者，所有患者均接受过一种或多种ALK-TKI治疗。其结果显示，所有患者的整体缓解率为48%，其中完全缓解率4%，部分缓解率44%，中位缓解持续时间达到12.5个月；共89例患者基线存在脑转移，脑转移病灶的整体缓解率为60%，其中完全缓解率21%，部分缓解率38%，中位缓解持续时间19.5个月。 此外，在2017年召开的世界肺癌大会上还公开了劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效数据，其缓解率高达90%。即使是治疗三种ALK-TKI耐药的患者，劳拉替尼的缓解率也能达到39%！ 可以说，劳拉替尼绝对称得上一位“多面手”，不论是一线治疗还是末线治疗，都展现出了出色的疗效。 根据NCCN肺癌指南（2020.1版），推荐用于晚期转移性肺癌靶向治疗的方案如下。 间变性淋巴瘤激酶（ALK）编码基因：肺癌的“钻石”靶点
一代ALK-TKI克唑替尼：ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域的突破
二代ALK-TKI阿来替尼：克唑替尼耐药患者的福音
二代ALK-TKI色瑞替尼：无进展生存期翻倍，脑转移病灶疗效显著
二代ALK-TKI布加替尼：有效针对克唑替尼耐药
三代ALK-TKI劳拉替尼：开启肺癌一线治疗新时代
